Контрацепция в пременопаузе

Автор: Леонид  :  Рубрика: Климакс женский

Контрацепция является значительной медицинской и социальной проблемой для женщин 40 – 48 лет, имеющих регулярный менструальный цикл или сочетание  регулярного цикла с задержками менструаций. Уже после 30 лет фертильность женщин начинает снижаться, наиболее значимо – после 40 лет, что во многом обусловлено  уменьшением овариального резерва (пик потери ооцитов приходится на 37-38 лет) и ухудшением  качества половых клеток.  Существует клиническое правило, что фертильность 40-летних женщин в 2 раза ниже таковой 25-летних женщин, однако в этот период все же возможны отдельные овуляторные циклы и наступление беременности, особенно при повышении сексуальной активности, например, в случае смены полового партнера. Подсчитано, что вероятность наступления беременности составляет в 40-44 года 10%, в    45 – 49 лет    – 2,3 % и лишь  в    возрасте 50 – 52  года  она становится маловероятной (» 0%).

 

Существует множество причин, по которым ненадежная контрацепция может иметь тяжелые последствия для здоровья и даже жизни женщин старших возрастных групп. Во время беременности у них нередко развивается артериальная гипертензия, гестоз или диабет беременных, за счет соматической патологии риск материнской смертности у женщин старшего возраста в 4 раза выше таковой у женщин 20-30 лет. С возрастом вследствие генетических дефектов нарушаются процессы имплантации эмбрионов, что способствует самопроизвольным выкидышам в первые недели беременности (> 40%). Частота генетических дефектов, обнаруженных на стадии, предшествующей имплантации эмбрионов, у женщин старше 40 лет может достигать 80 – 85%. Так частота трисомии 21 по данным биопсии хориона  составляет 1:10, при проведении амниоцентеза – 1:20, при рождении – 1:40,  в это период возрастает также риск анэуплодии, а антенатальный скрининг предполагает использование достаточно инвазивных методов исследования.

 

Примерно в 45% случаев беременность у женщин 40-50 лет заканчивается абортом, резко возрастает перинатальная смертность, что, несомненно, оказывает на них значительное психотравмирующее воздействие.  В связи с вышесказанным актуальность контрацепции у женщин в позднем репродуктивном возрасте не вызывает сомнений.

 

Репродуктивный статус женщин старших возрастных групп

 

С возрастом снижается чувствительность стареющего яичника к стимуляции гонадотропинами и число яйцеклеток «хорошего» качества, способных к оплодотворению и дальнейшей имплантации в полости матки. Другим фактором, который вносит свой вклад в снижение фертильности женщин с возрастом, является уменьшение числа половых сношений. Это может быть связано с ухудшением здоровья половых партнеров или  диспареунией, развивающейся в результате сухости слизистой влагалища на фоне  гипоэстрогении, длительностью сексуальных отношений, так называемым «сексуальным перегоранием. Однако современная реальность такова, что многие женщины старших возрастных групп  остаются сексуально активными, имеют более молодых половых партнеров, от которых нередко скрывают свой истинный возраст. Такие пациентки , как правило, заинтересованы в использовании оральных контрацептивов, чтобы иметь регулярные менструации.

 

На основе базовых физиологических критериев установлены простые клинические правила, которым можно следовать на практике:

 

 

 

 

- большинство женщин 40-55 лет с регулярным менструальным  циклом следует относить к имеющим  отдельные овуляции;

- овуляции могут периодически отмечаться вплоть до наступления менопаузы;

- изменения  характеристик менструальных циклов (укорочение, задержки менструаций и др.) скорее всего, свидетельствуют о том, что они становятся ановуляторными;

- если женщина > 50 лет, контрацепцию следует продолжить в течение года после последней менструации;

- если женщина < 50 лет, контрацепцию следует продолжить в течение 2 лет после последней менструации.

 

Индивидуальный подход к выбору контрацепции

 

Существуют несколько групп  женщин, которые требуют индивидуального подхода при выборе  метода контрацепции.

 

1-я группа. Женщины около 40 лет или чуть старше с преждевременной менопаузой по желанию могут принимать микродозированные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) до тех пор, пока будут отвечать клиническим критериям, при которых их использование не противопоказано женщинам старше 35 лет. Применение КОК у таких женщин имеет ряд очевидных преимуществ:

-          они ощущают себя «нормальными» женщинами такого же возраста, поскольку регулярно менструируют;

-          адекватный уровень эстрогенов обеспечивает защиту костной ткани, что крайне актуально в случае ранней менопаузы;

-          осуществляется профилактика и лечение вазомоторных, урогенитальных и других симптомов.

Таким образом, в этой группе женщин КОК назначаются не для контрацепции, а для нормализации психо-эмоционального и физического состояния и профилактики некоторых последствий эстрогенного дефицита. У таких женщин в ходе ежегодного визита к гинекологу следует обсуждать вопрос о переходе с  КОК на ЗГТ, если к этой терапии имеются показания.

 

2-я группа. Наибольшую трудность для клинициста представляют женщины после 45 лет, поскольку часто уже не отвечают требованиям,  предъявляемым к пациенткам при назначении КОК,  и при этом у них на фоне олигоменореи могут отмечаться периодические овуляции. У этих пациенток часто наблюдаются   обильные менструации или дисфункциональные маточные кровотечения, а также ухудшается течение ПМС. если эти проявления беспокоили их ранее. В таких случаях врач стоит перед дилеммой будет ли безопасным продолжить  применение КОК или следует перейти на ЗГТ при том, что  препараты для ЗГТ не подавляют овуляцию и не купируют симптомы ПМС. В такой ситуации контрацепция должна быть встроена в режим ЗГТ в течение определенного периода времени, когда еще можно предположить способность к зачатию. Большие преимущества у таких женщин может иметь ВМС-ЛНГ.

 

3-я группа. Другая категория женщин – это пациентки с аменореей, например, развившейся вследствие преждевременной недостаточности яичников, когда нужно решить вопрос, необходима ли им контрацепция вообще. Некоторые из таких женщин обращаются за помощью по поводу вазомоторных симптомов и хотят начать прием ЗГТ. Режим ЗГТ подбирается с учетом того,  хочет ли пациентка возврата ежемесячных менструальных кровотечений, а состав препарата – в зависимости от состояния ее здоровья (предпочтителен метаболически нейтральный гестаген с дополнительными терапевтическими преимуществами). Однако такие женщины все же должны использовать негормональные методы контрацепции в течение ограниченного периода времени, когда возможно возобновление фертильности (см. раздел «Преждевременная недостаточность яичников»).

 

4-я группа. Существует группа женщин, которые уже применяют КОК с целью контрацепции или по ряду причин (например, для контроля менструального цикла при дисфункциональных маточных кровотечениях) начали использовать ЗГТ до наступления естественной менопаузы, В таких случаях встает два вопроса,  наступила ли у нее менопауза и как долго необходима  контрацепция?

Имеется несколько возможностей для определения гормонального статуса  у таких пациенток. Во-первых, можно прекратить прием ЗГТ и через 6-8 недель определить уровень ФСГ в сыворотке крови. Содержание ФСГ, превышающее 30 МЕ/л соответствует постменопаузальному уровню, однако однократное определение этого параметра все же нельзя считать свидетельством полного отсутствия фолликулярной активности в яичниках. Обычно окончательный диагноз основывается при обнаружении на фоне аменореи повышенного уровня ФСГ дважды с промежутком в 4-8 недель. Некоторые пациентки не хотят прерывать прием препаратов для ЗГТ на 8-12 недель, в течение которых симптомы могут возобновиться. Альтернативным методом может явиться прекращение  ЗГТ и определение уровня эстрадиола двумя неделями позже не менее двух раз. Очевидно, что уровни эстрадиола пока женщина принимает ЗГТ будут повышенными, но если они снизятся до  постменопаузальных значений после отмены препарата   и останутся таковыми при двух повторных измерениях, это станет подтверждением снижения/прекращения  образования эстрогенов в яичниках (см. Приложение 1).

В конечном счете, вполне допустимо продолжить ЗГТ, если для этого есть показания. Однако пациентка должна понимать, что в этом случае невозможно определить точные сроки наступления менопаузы и следует использовать барьерные методы контрацепции в течение определенного периода времени в зависимости от ее  возраста согласно клиническим правилам, установленным на основе базовых физиологических критериев (см. выше), когда еще нельзя исключить способность к зачатию.

 

Спорные  вопросы гормональной контрацепции у женщин старшего возраста

 

Согласно обновленным Медицинским критериям приемлемости использования контрацептивов ВОЗ (2008 г.), следует прекратить использование КОК после 35 лет, если женщина курит или у нее  выявлены факторы риска, к которым относится неблагоприятный семейный анамнез, например ИБС и инсульт в молодом возрасте у ближайших родственников, сахарный диабет, артериальная гипертензия и избыточный вес.

 

В   последние годы разработаны современные препараты с меньшим количеством побочных эффектов и дополнительными преимуществами помимо надежной контрацепции с целью увеличения приемлемости и улучшения их переносимости. Это достигает­ся путем уменьшения доз гор­монов, включения в их состав прогестагенов с высокой селективностью к ре­цепторам прогестерона. С появлением на рынке в последние годы КОК, содержащих низкие/ультранизкие дозы эстрогенов (таких как  Джес, Логест, Линдинет, Мерсилон и др.), клиницисты начали использовать их  у здоровых некурящих женщин до 40-45 лет. Некоторые из них являются сторонниками назначения КОК, содержащих 20 мкг эстрогенов в комбинации с прогестагенами четвертого поколения, вплоть до 50 лет при условии отсутствия у пациентки ожирения, факторов риска ССЗ, включая семейный или личный риск тромбозов, и тщательного наблюдения с ежегодной оценкой риска.

 

Действительно, нельзя забывать, что помимо надежных контрацептивных свойств КОК обладают рядом других преимуществ:

- хороший контроль менструального цикла;

- купирование симптомов ПМС  и дисменореи;

-    сохранение сексуальной гармонии; контрацептивные средства, применяющиеся во время половых сношений, оказывают неблагоприятное воздействие на их спонтанность, что может быть последним определяющим фактором для прекращения  попыток продолжать сексуальные отношения в этот период.

-    уменьшение риска гинекологической патологии, а именно, рака яичников, эндометриоза, инфекционных заболеваний органов малого таза и внематочной беременности.

 

В этом отношении определенным преимуществом для женщин старшего возраста  обладает Джес, который содержит прогестаген четвертого поколения   - дроспиренон (ДРСП) и отличается от других препаратов новым режимом приема: 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо. Благодаря антиминералокортикоидному эффекту ДРСП препятствует задержке натрия и воды в организме, что особенно актуально вследствие увеличения солечувствительности у женщин с возрастом, и уменьшает связанные с этим побочные эффекты (масталгия, увеличение массы тела). Антиандрогенное влияние дроспиренона способствует купированию проявлений относительной гиперандрогении (жирная пористая кожа, акне, себорея и др.). Комбинация антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов определяет его благоприятные метаболические свойства и положительное влияние на факторы риска ССЗ, а новый режим приема (24+4) продлевает вышеуказанные благоприятные эффекты ДРСП на 3 дополнительных дня,  улучшает переносимость препарата и повышает приверженность пациенток этому методу контрацепции.

 

Как известно, неблагоприятное воздействие ангиотензина II и альдостерона на артериальные сосуды, сердце и почки способствует прогрессированию атеросклероза, гипертрофии левого желудочка и повреждению органов-мишеней, в которых присутствуют минералокортикоидные рецепторы (МР). В недавних исследованиях было убедительно продемонстрировано, что благодаря их наличию в жировой ткани альдостерон активно участвует в процессах формирования жировой ткани, что может явиться одной из причин  развития абдоминального/висцерального ожирения уже в перименопаузе. Нарушение углеводного обмена у женщин в этот период коррелирует с развитием абдоминального ожирения, активацией симпатического тонуса и РААС, что убедительно подтверждает ее важную роль в развитии метаболического синдрома. Это представляется особенно важным, поскольку в последние годы растет число данных, свидетельствующих о том, что уже после 35 лет у женщин могут отмечаться первые нарушения, формирующие отдельные патогенетические звенья важнейших болезней старения,  а после 45 лет на фоне гормональной перестройки -  сердечно-сосудистые факторы риска или латентные формы ССЗ, особенно при наличии неблагоприятной наследственности. Поэтому согласно рекомендациям, представленным в Практическом руководстве  Международного общества по менопаузе «Программа здоровья для женщин  старше 35 лет» (2007 г.), «…желательно, чтобы выбранный метод контрацепции предупреждал развитие  остеопороза, ССЗ, снижал инсулинорезистентность…» в этой популяции женщин.

 

 

 Переход от гормональной контрацепции к ЗГТ

 

В том случае, если пациентка переходит от режима гормональной контрацепции к ЗГТ могут возникнуть определенные проблемы, а именно, прорывные кровотечения и симптомы эстрогенного дефицита, связанные с недостаточной синхронизацией ритмов экзогенных гормонов. Необходимо предупредить женщину о возможности появления этих симптомов в течение некоторого периода времени, обычно они проходят самостоятельно  и поэтому не стоит стразу менять препарат, поскольку переход от одного режима ЗГТ к другому может только усугубить эти проблемы.

 

При осуществлении перехода от гормональной контрацепции к ЗГТ всегда необходимо прервать прием КОК на какое-то время, что многие женщины воспринимают в большой неохотой. Большим прорывом в этой области явилось появление на рынке внутриматочной системы с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС). ЛНГ-ВМС может использоваться для контрацепции в позднем репродуктивном возрасте и в пременопаузе, а затем, при появлении менопаузальных симптомов добавляются натуральные эстрогены в той или иной форме (перорально или трансдермально). Таким образом, в переходный период, когда  у женщины еще сохраняется способность к зачатию, но уже появляются вазомоторные жалобы, контрацепция оказывается «встроенной» в режим ЗГТ.

 

При применении этого метода контрацепции практически отсутствует системное воздействие прогестагена, поскольку он выделяется в матку в крайне низкой дозе – всего 20 mг в сутки. Это  определяет значительные преимущества ЛНГ-ВМС в отношении сердечно-сосудистой системы,  системы гемостаза, молочных желез, гепато-биллиарного комплекса, желудочно-кишечного тракта и др. Поскольку дисфункциональные маточные кровотечения в пременопаузе остаются достаточно актуальной проблемой, надежное пролонгированное антипролиферативное воздействие ЛНГ на эндометрий и возможность применения внутриматочной системы при миоме матки небольших размеров, аденомиозе, рецидивирующем гиперпластическом процессе эндометрия или их сочетании также имеет большое значение.

 

Заключение

 

Каждый период жизни женщины характеризуется определенными особенностями, связанными как с состоянием ее репродуктивной системы, так и здоровья в целом. До настоящего времени четко не определена стадия, на которой можно отказаться от использования  контрацепции. Решение принимается  в результате  оценки баланса вероятностей, поскольку часто невозможно быть полностью уверенным, что способность к зачатию отсутствует. Каждая женщина требует индивидуальной оценки своего клинического состояния, подробной беседы и наблюдения со стороны лечащего врача. Микродозированные КОК, содержащие прогестагены четвертого поколения, могут применяться в четко обозначенной группе женщин старшего возраста с учетом не только их  высокой надежности, но и отсутствия неблагоприятного влияния на здоровье и общее благополучие в долговременной перспективе. Безусловно, в переходный период наиболее приемлемыми являются те методы контрацепции, которые являются «встроенными» в режим ЗГТ. Огромным преимуществом в этом отношении обладает ЛНГ-ВМС. Очевидно, что окончательный выбор наилучшего метода контрацепции зависит от многих факторов, а именно состояния здоровья женщины, ее потребностей, в том числе необходимости ЗГТ, стиля жизни,  домашних обстоятельств и, в конечном счете, решение остается за самой женщиной. Не следует жалеть времени, чтобы  наиболее полно представить возможные методы контрацепции и  выяснить потребности женщины, перед тем как обсуждать конкретные методы, чтобы она смогла сделать информированный выбор.

 

 

 

 

 

 

Нарушение сна.

Автор: Леонид  :  Рубрика: Климакс женский

 

В развитых станах мира от трети до половины взрослых людей имеют те или иные проблемы со сном, при этом во всех возрастных группах населения женщины чаще предъявляют жалобы на нарушение сна. Помимо женского пола к факторам риска нарушений сна относят ожирение, повышение возраста, депрессию, тревожные расстройства, злоупотребление алкоголем и гипертензию.

 

Об инсомнии можно говорить при наличии следующих ночных симптомов (хотя бы один из них присутствует в течение большинства дней) и при этом имеются благоприятные условия для полноценного cна:

- латентный период засыпания (более 30 мин);

- прерывистый сон (более трех пробуждений за ночь);

- трудности с повторным засыпанием (более 15 мин), в целом, более 30 мин за ночь;

- короткое время сна (менее 6,5 часов);

-  плохое качество сна.

К дневным симптомам (хотя бы один из них присутствует в течение большинства дней) относят:

- сонливость, соматические симптомы;

- снижение когнитивной функции, особенно концентрации внимания;

- наличие аффективных симптомов (раздражительность, тревога,  депрессивное

настроение и др.).

Продолжительность вышеописанных симптомов должна составлять не менее 1 месяца.

Для пациентов с инсомнией характерны дистресс, нарушение ежедневного функционирования и ограничение дневной активности. Значительное снижение качества жизни вынуждает их заниматься самолечением или обращаться за врачебной помощью по поводу этой проблемы.

 

 

Сон – активное, деятельное состояние мозга, а не покой или простое «отключение» центральных регуляторных механизмов, обеспечивающих жизнедеятельность организма в бодрствующем состоянии. Полисомнографическое исследование предоставляет наиболее ценную диагностическую информацию о структуре сна, поскольку  в течение всей ночи производится регистрация ряда электрофизиологических показателей: электроэнцефалограмма (ЭЭГ) позволяет проследить колебания биоэлектрической активности мозга; электромиограмма  отражает колебания мышечного тонуса; электроокулограмма регистрирует движение глазных яблок, что имеет значение для анализа стадий сна и др. Согласно общепринятой классификации в ночном сне  выделяют определенные стадии и  фазы, отличающиеся друг от друга по своим механизмам и функциональному назначению.  По данным ЭЭГ первая стадия или «дремота» характеризуется исчезновением альфа-ритма,  превалирующего в бодрствующем состоянии, вторая стадия – появлением разрядов сигма-ритма («сонных веретен»), затем следуют третья и четвертая стадии («дельта» сон), являющиеся наиболее глубоким сном.  Первые четыре стадии сна составляют фазу медленного сна, занимающего 80% продолжительности всего сна, за которым следует  «быстрый»  или REM (rapid eye movement) сон, характеризующийся появлением быстрых движений глазных яблок, десинхронизацией ЭЭГ и сновидениями (20% от всей продолжительности сна).  Вышеописанные стадии сна составляют один завершенный цикл, в течение нормального по продолжительности сна отмечается до  4-6 таких циклов. Полагают, что ночные приливы могут происходят в момент фазы быстрого сна вследствие общности некоторых физиологических и нейроэндокринных механизмов.

 

Для  возрастных нарушений сна, как у мужчин, так и у женщин характерны увеличение латентного периода сна («засыпания») и прерывистый сон, что по данным  ЭЭГ  сопровождается уменьшением продолжительности медленно-волнового сна и представленности в ЭЭГ дельта-активности. С увеличением возраста значительно снижается сигма-активность, при этом у женщин  эти изменения наступают более резко, чем у мужчин. Изменение четкой структуры сна неизбежно ведет к нарушению его качества. В связи с повышением частоты нарушения сна с увеличением возрастом  представляется затруднительным разграничить значение старения, как такового, и  дефицита эстрогенов.

 

Роль половых гормонов.

 

Благодаря наличию рецепторов в структурах головного мозга, регулирующих сон, половые гормоны оказывают значительное влияние на  его механизмы. Рецепторы к половым гормонам обнаруживаются в отделах лимбической системы, ответственных за регуляцию сна (гипоталамус и преоптическая область). Роль биологических часов играет супрахиазматическое ядро (СХЯ) гипоталамуса, осуществляющее регуляцию  в организме биологических ритмов, таких как колебания  уровня гормонов, температуры тела, сон-бодрствование и настроение. В нейронах СХЯ обнаружены a- и b-рецепторы к эстрогенам, а также к прогестерону. Нарушения  у большинства больных с депрессией цикла сон-бодрствование указывают на вовлечение в патогенез этих состояний некоторых ядер, лежащих в ретикулярной формации стволовых структур, моста и среднего мозга.

 

Хаотичная флюктуация уровня половых гормонов и потеря характерной для репродуктивного периода цикличности их выделения, могут способствовать  нарушению других биологических ритмов в перименопаузе и возникновению сочетанных нарушений – бессонницы и аффективных расстройств. Доказано, что в реализации отдельных механизмов сна существенную роль играют серотонинергические, катехоламинергические, холинергические, а также ГАМК-ергические механизмы, на которые женские половые гормоны оказывают значительное модулирующее влияние. Подтверждением того, что половые гормоны играют определенную роль в нарушении сна на фоне колебания их уровня, служит возникновение бессонницы в динамике менструального цикла (ПМС) и  при послеродовой депрессии. Частота  нарушений сна возрастает у женщин  пре- и перименопаузе, до  40% женщин в возрасте 42-50 лет предъявляют жалобы на те или иные расстройства сна: трудности с засыпанием, поверхностный, прерывистый сон, пробуждение ранее назначенного срока и т.д.

 

Основными причинами нарушений сна в перименопаузе у большинства женщин являются ночные приливы и ухудшение общего самочувствия. Действительно,  в крупном эпидемиологическом исследовании (Ohayon M.M. Arch Intern Med 2006;166: 1262-1268) 81,3% женщин с тяжелыми приливами жаловались на ухудшение сна и в 43,8% случаев эти нарушения отвечали объективным критериям инсомнии. Обычно пациентки с приливами отмечают частые короткие пробуждения, сопровождающиеся различной степенью гипергидроза. Однако проведенные в последние годы полисомнографические исследования у таких пациенток выявили противоречивые результаты: хотя в большинстве работ у женщин с приливами отмечалось большее количество пробуждений и длительность времени без сна и/или субъективное снижение качества сна   ; результаты меньшего числа работ, например, Wisconsin Sleep Cohort Study свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий отдельных характеристик сна у женщин с приливами и без таковых. Хотя  полисомнография является золотым стандартом для количественной оценки нарушений сна эти исследования, как правило, проводятся только в течение 1-3 ночей и в непривычных лабораторных условиях. Ensrud K.E. и соавторы  для объективного изучения нарушений сна у пациенток с жалобами на приливы и нарушение сна использовали новый метод – актиграфию, когда на запястье одевается небольшой  прибор в виде ручных часов, позволяющий измерять (в домашних условиях) движения тела несколько раз в секунду и выдавать информацию о пробуждениях в пределах 1-минутного интервала. Авторы выявили, что  более высокая частота умеренных и тяжелых приливов независимо коррелировала с частотой пробуждений во время ночного сна и длительностью пребывания без сна, но не с продолжительностью сна в целом и латентным периодом сна (засыпанием).

 

До недавнего времени считалось, что именно приливы жара  провоцируют пробуждения, однако прерывистый сон в этот период  нередко  отмечаются и у женщин без выраженных вазомоторных симптомов. Авторы, исследовавшие факторы, сопутствующие нарушениям сна у женщин в перименопаузе, отнесли к ним депрессию, повышенную тревожность, напряжение и хронический стресс, повышение артериального давления и индекса объем талии/объем бедер, являющегося косвенным признаком гипоэстрогении. Показано, что среди пациентов любого возраста, страдающих депрессией и повышенной тревожностью, нарушения сна встречаются в 80-90% случаев и  могут являться ведущей жалобой.  При этом, если у «тревожных» личностей чаще нарушено «засыпание», т.е. отмечаются пресомнические расстройства, то для пациенток с депрессией более характерно раннее пробуждение, после которого не удается заснуть в утренние часы (постсомнические расстройства), хотя такое деление в определенной мере является  условным.  Полагают, что помимо влияния половых гормонов на структуры и механизмы регуляции сна, в основе половых различий частоты его нарушений  могут лежать  личностные особенности и отличия реагирования женщин на внешние неблагоприятные обстоятельства, повышенная эмоциональность и лабильность психических реакций, которые важны для развития аффективных и тревожных расстройств. С другой стороны,  неизбежно возникающие при нарушении сна дневная сонливость, повышенная утомляемость,  раздражительность, нарушение работоспособности  значительно снижают общее качество жизни и нередко приводят к развитию астено-невротических симптомов. Таким образом, нарушения сна и аффективные расстройства в перименопаузе нередко сочетаются и не всегда можно определить их причинно-следственные взаимосвязи.

Обструктивное апноэ во сне.

Рассматривая нарушения сна в климактерии нельзя не упомянуть о дыхательных расстройствах – храпе и синдроме обструктивного апноэ во сне (СОАС). Каждый пятый человек после 30 лет постоянно храпит во сне, а к 65 годам храп отмечается более чем у половины населения.  Несмотря на то, что эти нарушения в большей мере характерны для мужчин, вероятность их появления у женщин после наступления менопаузы значительно возрастает, поскольку рецепторы к эстрогенам имеются во всех отделах дыхательных путей и эстрогенный дефицит является дополнительным фактором риска  снижения тонуса мышц их верхних отделов.  Прогестерон относят к разряду стимуляторов дыхания, поэтому резкое снижение его уровня  в перименопаузе также оказывает отрицательное воздействие   на механизмы дыхания. Храп, как таковой, представляет собой в большей степени социальную проблему для окружающих, чем для самого человека, однако при этом следует учитывать ряд  медико-социальных аспектов.  Так около 10% супружеских пар указывают на храп, как основную причину проблем в семейной жизни.

Храп может быть предвестником и одним из основных симптомов так называемого «синдрома обструктивного апноэ сна» (СОАС). От 2 до 5% всего взрослого населения страдает этими нарушениями сна, что сопоставимо с частотой бронхиальной астмы. Частота СОАС значительно увеличивается с возрастом: после 60 лет у мужчин и после 70 лет у женщин. СОАС  увеличивает риск развития артериальной гипертонии, нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда, инсульта, до 30% внезапных смертей во сне может быть связано с дыхательными нарушениями. Женщины и мужчины, страдающие этими нарушениями, имеют сходную величину риска ССЗ.

Наиболее точное определение СОАС сформулировали C. Guilleminault и соавт. (1978):
Синдром обструктивного апноэ во сне – состояние, характеризующееся наличием храпа, периодически повторяющимся частичным или полным прекращением дыхания во время сна, достаточно продолжительным, чтобы привести к снижению уровня кислорода в крови, грубой фрагментацией сна и дневной сонливостью. Диагноз СОАС требует, чтобы эпизоды апноэ длились не менее 10 сек. и возникали не реже 15 раз в течение 1 часа.

Достоверный диагноз СОАС можно поставить только с помощью полисомнографического исследования с регистрацией мышечного тонуса, частоты и глубины дыхания. Однако с высокой степенью вероятности о наличии этого заболевания можно полагать, если у пациентки имеются три или более из указанных ниже признаков (или только первого признака):

- указания на остановки дыхания во сне;

- указания на громкий или прерывистый храп;

- повышенная дневная сонливость;

- учащенное ночное мочеиспускание;

- длительное ухудшение качества сна (> 6 месяцев);

- артериальная гипертония (особенно, ночная и утренняя);

- ожирение.

Если к этим проявлениям добавить беспокойный поверхностный сон, который не приносит освежения, повышенную ночную потливость, а также раздражительность и снижение памяти – вот далеко не полный список симптомов СОАС.

 

Влияние ЗГТ на структуру и качество сна.

 

Убедительным доказательством  участия дефицита эстрогенов в патогенезе нарушений сна в этот период является благоприятное влияние терапии эстрогенами на структуру сна, подтвержденное объективными показателями полисомнографического исследования и субъективным улучшением качества сна при использовании специально разработанных для этой цели опросников.

 

 

В многочисленных работах продемонстрировано благоприятное влияние ЗГТ на качество сна у женщин в климактерии.  Многие авторы связывают нормализацию сна с купированием ночных приливов жара по принципу домино-эффекта, поскольку пациентки отмечают не только снижение числа и выраженности приливов жара и потоотделения, но  и таких симптомов как мышечные боли, сердцебиение, тревога и др., которые также могут нарушать сон. Однако, субъективное улучшение качества сна, а также   восстановление его нормальных характеристик по данным объективных исследований (полисомнографии)  на фоне ЗГТ отмечено и у женщин, не имеющих климактерических жалоб, что  подтверждает непосредственное воздействие эстрогенов на центры головного мозга, ответственные за его регуляцию. Так,  Antonijevic и  соавт. (Am J Obstet Gynecol 2000;182:277-82)  убедительно показали, что назначение ЗГТ женщинам в перименопаузе с нарушением сна уже в течение двух месяцев способствовало появлению нормальных ЭЭГ-характеристик, восстановлению структуры и улучшению качества сна по сравнению с исходными данными. Увеличивалась общая продолжительность сна, сокращалось время пробуждений, происходила нормализация медленно-волнового сна и соотношения дельта-активности в отдельных циклах сна. Интересно, что во время фоновых исследований было обнаружено, что у женщин никогда не получавших ЗГТ выявлялись более выраженные нарушения длительности медленно-волнового сна и процентного  соотношения дельта-активности по сравнению с теми, кто ранее использовал, но прекратил прием препаратов перед началом работы. Это свидетельствует о том, что восстановление структуры медленно-волнового сна  персистирует некоторое время после прекращения приема ЗГТ и подтверждает гипотезу о ее долговременном благоприятном воздействии на механизмы снa. Однако наиболее выраженное влияние ЗГТ оказывает  на сигма-активность, которая значительно нарушается с возрастом, по-видимому, посредством активации ГАМК-рецепторов. Во многих работах обнаружено, что эстрогены положительно влияли на  RЕМ-сон, однако для нормализации «быстрого» сна, по мнению авторов, требуется более длительная терапия.

 

Хотя результаты исследований, в которых изучались дыхательные расстройства во время сна у женщин в климактерии, являются  противоречивыми, многие авторы обнаружили положительное влияние ЗГТ на их проявления: снижение частоты проявлений СОАС  и увеличение содержания  оксигемоглобина в крови в течение всех стадий сна по сравнению с группой плацебо, что также косвенно свидетельствует об улучшении дыхания. В постменопаузе у женщин, использующих ЗГТ, риск развития СОАС ниже и соответствует таковому в пременопаузе, несмотря на увеличение возраста. Таким образом, правильно подобранная ЗГТ обладает двойным воздействием: снижает вероятность СОАС, а значит, риск развития гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний,  а также благодаря множественным защитным механизмам непосредственно уменьшает этот риск и смертность женщин в долговременной перспективе. Интересно, что на фоне приема Анжелика при использовании широко распространенного Опросника здоровья женщин (Women’s Health Questionnaire), позволяющего оценить многие составляющие общего качества жизни, показатели улучшения сна были на 25% выше, чем на фоне монотерапии эстрадиолом. Это свидетельствует о том, что отдельные прогестагены обладают дополнительным благоприятным влиянием на механизмы сна.

 

В этот период возрастает значение соблюдения необходимых правил гигиены сна (сон в одно и тоже время, прогулки перед сном, использование специальных методик расслабления, сон в хорошо проветриваемом помещении и в  удобной постели и др.). Хотя антидепрессанты широко применяются при нарушениях сна, данные об их эффективности в  отсутствии  депрессии, как провоцирующего фактора инсомнии, противоречивы. При нарушении сна и тревожных расстройствах пациентки нередко более чувствительны к таким антидепрессантам, как Миансерин в дозе 15 мг или Миртазапин в дозе 30 мг, которые назначаются  по одной таблетке ежедневно перед сном, хотя эти вопросы, как и подбор снотворного препарата в отсутствии эффекта от гормональной терапии пациентке лучше обсудить со специалистом.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Костная система и возраст

Автор: Леонид  :  Рубрика: Костная система и возраст

КОСТНАЯ  СИСТЕМА  И  ВОЗРАСТ

Клинические аспекты остеопороза в климактерический период

 Остеопороз – заболевание скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышение риска переломов. Недавно в это определение ВОЗ были внесены некоторые поправки, необходимые для учета других существенных факторов, определяющих возникновение переломов и связанных с  хрупкостью кости, а именно, нарушение ее микроархитектоники и накопление микроповреждений. Согласно этому дополненному определению остеопороз  – это нарушение скелета, характеризующееся снижением прочности кости и предрасполагающее к повышенному риску переломов. Прочность кости отражает интеграцию  двух главных характеристик:  величины минеральной плотности кости (МПК)  и качества кости. Плотность кости выражается в граммах минеральных компонентов на площадь или объём костной ткани и находит отражение в таких показателях, как пиковая костная масса или величина ее потери. Качество кости определяется ее микроархитектоникой, характером обменных процессов, накоплением повреждений (например, микропереломов) и минерализацией. Перелом происходит в тех случаях, когда происходит направленное воздействие  (например, травма) на кость  с признаками остеопороза.

Пожилой возраст также является существенным фактором риска переломов: из двух женщин в постменопаузе с одинаковой плотностью кости более высокому риску переломов подвержена та из них,  которая старше по возрасту. МПК  с возрастом понижается и к 56-65 годам, приблизительно у 15-20% женщин развивается остеопороз. Заболевание может сопровождаться компрессионными переломами позвонков с последующей деформацией позвоночника и переломами других костей, в связи с чем, остеопороз является одной из основных причин инвалидности пожилых женщин.  Последствиями изменений, происходящих в костной ткани, являются хроническая боль, мышечная слабость, уменьшение роста, кифоз грудной клетки и ограничение подвижности. Наибольшие  финансовые затраты органов здравоохранения и самих пациентов с остеопорозом связаны с переломами шейки бедра, хотя остеопоротические переломы других локализаций, особенно позвоночника, также приводят к  значительному росту инвалидизации и смертности в долговременной перспективе.

Таким образом, остеопороз является значительным фактором риска переломов. При этом необходимо различать две группы факторов риска: 1. факторы риска, ухудшающие обменные процессы в кости; 2. факторы риска, повышающие риск переломов.

Факторы риска переломов

Ранее полагали, что пиковая костная масса достигается к 25 годам, однако согласно современным данным, она может констатироваться уже в возрасте 18-20 лет. С этого момента костная плотность начинает постепенно уменьшаться. С эпидемиологической точки зрения дефицит эстрогенов является наиболее часто встречающимся фактором риска постменопаузального остеопороза (ПО). После наступления менопаузы снижение МПК носит экспоненциальный характер, наиболее быстрая потеря происходит в первые

5-10 лет постменопаузы, при этом в поясничной области позвоночника она может составить до 30% от пременопаузального уровня. Примерно у 25-30%  женщин в постменопаузе повышение риска остеопороза связано с наличием различных генетических или личных факторов риска. Врач должен оценивать факторы риска остеопороза на основании данных истории болезни, а также обращать внимание на деформацию позвоночника, уменьшение роста и т.д. во время медицинского осмотра. Предположение о наличии остеопороза может быть сделано у пациентки с переломом, обусловленным хрупкостью кости, когда исключены другие заболевания, которые могли бы ему способствовать. Диагноз остеопороза устанавливается после определения МПК, но если перелом уже произошел, правомочно лечение предполагаемого остеопороза даже без подтверждения диагноза с помощью измерения этого показателя. Кроме того, предварительная оценка риска перелома может быть получена при изучении семейного анамнеза и личных факторов риска  остеопороза у данной пациентки

 Неизменяемые факторы риска переломов

- Возраст – риск переломов удваивается каждые 7 лет;

- Семейный анамнез – наличие перелома, обусловленного остеопорозом, особенно шейки бедра, у родственников первой степени родства увеличивает его риск примерно в два раза;

- Наличие предшествующего перелома, обусловленного остеопорозом, увеличивает риск последующего перелома в 2-5 раз;

- Отсутствие лечения  остеопороза в случае  ранней менопаузы повышает риск переломов;

- Определенная этническая принадлежность; некоторые генетические факторы

 Метаболические/гормональные факторы

 

- Низкая масса тела;

- Позднее менархе / ранняя менопауза;

- Двусторонняя овариэктомия;

- Аменорея;

- Гипертиреоз;

- Прием глюкокортикоидов  (преднизолон > 5 мг/день в течение 3 месяцев); наличие синдрома Кушинга.

 Изменяемые факторы риска

- Вес – повышение риска в случае недостаточного веса и его понижение в случае избыточного веса;

- Чрезмерная потеря веса – мощный фактор риска потери костной массы и переломов;

- Курение;

- Низкое потребление кальция;

- Дефицит витамина Д может быть причиной вторичного гиперпаратиреоза и остеопороза;

- Низкая физическая активность;

- Факторы, связанные с учащением падений, некоторые из которых поддаются коррекции:

(а)   снижение зрения;

(б)   когнитивные нарушения;

(в)   проблемы с поддержанием равновесия;

(г)   чрезмерное потребление алкоголя;

(д)  ослабленное здоровье, общая слабость, мышечная слабость;

(е)  прием некоторых лекарственных средств, особенно седативных препаратов;

(ж) опасности, связанные с окружающей обстановкой (плохое  освещение помещения, скользкое покрытие пола и т.д.).

- Низкая МПК является фактором риска переломов, который увеличивается вдвое с каждым понижением этого показателя 10-12%, что соответствует приблизительно величине 1 стандартного отклонения  Т-критерия или  Z-критерия (по данным DXA). Z-критерий представляет собой величину стандартного отклонения выше или ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста.

 Диагностика остеопении и остеопороза

Определение остеопороза разработано ВОЗ для женщин европеоидной расы и основано на оценке МПК в любой точке согласно  Т-критерию. Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше и ниже среднего показателя пика костной массы у молодых женщин. С увеличением возраста Т-критерий уменьшается параллельно  постепенному снижению костной массы. Следует подчеркнуть, что максимум пиковой МПК молодого совершеннолетнего организма определяется с учетом расы, этнической принадлежности и пола. Кроме того, МПК зависит от нормативных оценок, разработанных для данной популяции. Вышеуказанные определения действительны только для измерений МПК, произведенных с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА). Другие методы оценки МПК предполагают другие определения остеопороза вследствие различных границ Т-критерия

ДЭРА – это наиболее обоснованный и точный метод измерения костной плотности и установления остеопороза. Определение величины костной плотности является основным методом прогнозирования индивидуального риска перелома. УЗИ и компьютерная томография представляют дополнительные возможности для определения риска переломов, но наиболее важным показателем остается МПК  бедра и позвоночника по данным ДЭРА. Измерение МПК не относится к числу экономичных скрининговых методов, однако его следует проводить выборочно у пациенток с высоким риском ПО. Определение вероятности переломов  должно основываться на комбинации величины МПК, возраста и наличия других общеизвестных клинических факторов риска, поскольку значительное число переломов у женщин происходит на фоне остеопении или вообще при нормальных показателях костной плотности. Ультразвуковой метод (костная ультрасонометрия) не является достаточно обоснованным и надежным для диагностики остеопороза, поскольку не редки как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. Однако при правильном использовании этот метод может быть полезным в качестве относительно недорогого скринингового теста для определения необходимости дополнительного проведения ДЭРА. Тем не менее, ультразвуковые методы не должно использоваться для диагностики остеопороза или оценки эффективности проводимого лечения. Методы с использованием биохимических маркёров постоянно совершенствуются и при этом дают представление о процессах костного обмена, что невозможно получить посредством других технологий. Хотя в настоящее время они используются, в основном, в научных исследованиях, по-видимому, в будущем их роль будет возрастать при проведении контроля за результатами лечения.

 Клинические последствия остеопороза

Переломы являются клиническим следствием остеопороза. Наиболее распространённой локализацией остеопоротических являются:

(1)   Дистальный отдел предплечья (перелом запястья или перелом Коллиса);

(2)   Позвонки;

(3)   Проксимальный отдел бедра.

Переломы Коллиса часто возникают вследствие падения на вытянутую руку. Хотя такие переломы редко требуют госпитализации, но они очень болезненны, значительно снижают подвижность и нарушают привычный образ жизни женщины. Переломы позвонков, как правило, развиваются раньше, чем  переломы бедра. Хотя переломы позвонков случаются довольно часто, их сложно объективно  определить, так как многие пациенты долгое время не испытывают никаких симптомов до момента появления значительной деформации позвоночника. Несмотря на то, что у ряда пациентов переломы позвонков могут быть очень болезненными, тем не менее, практически девять из десяти таких переломов остаются без врачебного внимания, поскольку не связаны с предшествующей травмой. Переломы позвонков ведут к уменьшению роста и искривлению позвоночника с типичным дорсальным кифозом («горб вдовы»). Множественные переломы позвонков могут послужить толчком к потере роста, значительно снижают качества жизни и ухудшают респираторную функцию. Появление хотя бы одного перелома позвонка – это важный предвестник будущих остеопоротических переломов, в связи с чем, предупреждение первого перелома – главная цель ведения пациенток с остеопорозом. В большинстве клинических исследованиий, как правило, изучаются переломы позвонков, которые проявляются клинически, так называемые, «клинические» переломы. В некоторых научных исследованиях, особенно связанных с медикаментозным вмешательством, оцениваются все переломы, как «клинические», так и «не клинические». Последние могут быть обнаружены при исследовании формы позвоночника с использованием дополнительных морфометрических методов.

Перелом бедра у молодых пациентов обычно наступает в результате несчастного случая, а у пациентов старших возрастных групп они чаще всего вызваны падениями, могут возникать после незначительной травмы или даже самопроизвольно, без видимых внешних причин. Частота переломов бедра у женщин примерно в два раза выше, чем у мужчин. В большинстве западных стран риск перелома бедра у европеоидных женщин в постменопаузе равен приблизительно 14%. Перелом бедра связан с повышением смертности, инвалидностью и значительными расходами на лечение и реабилитацию, превышающими таковые в результате остальных переломов, обусловленных остеопорозом, вместе взятых. В течение года после перелома бедра, уровень смертности  пациентов примерно на 30% выше, чем в контрольной группе. Около 50% пациентов, которые выживают после перелома бедра, получают инвалидность и не могут вести прежний, независимый образ жизни.

 Заместительная гормональная терапия.

G. Wells и соавт. провели мета-анализ результатов 57 РКИ, в которых сравнивалось влияние ЗГТ и плацебо у женщин в постменопаузе,  и отметили достоверное повышение МПК во всех областях скелета. В исследованиях длительностью около 2 лет средние показатели МПК в поясничном отделе позвоночника увеличились на 6,8%, а в шейке бедра – на 4,1%.  В исследовании PEPI (The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) на фоне приема в течение 3 лет конъюгированных эквинных эстрогенов (КЭЭ)  в дозе 0,625 мг/сут как в виде монотерапии, так и в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом (МПА)  или микронизированным прогестероном, показано увеличение МПК на 3,5-5,0% в поясничном отделе позвоночника и на 1,7% в области бедра в сравнении со снижением этого показателя на 2% в группе плацебо. В WHI на фоне комбинированной терапии КЭЭ+МПА также отмечен прирост МПК в этих областях скелета – на 4,5% и 3,7%, соответственно. Из-за возможных побочных воздействий стандартных доз гормональных препаратов в последние годы увеличилось количество сравнительных исследований по изучению влияния низких и ультранизких доз и различных форм эстрогенов в качестве профилактики ПО. Эффективность низких доз ЗГТ для профилактики остеопороза продемонстрирована при применении 1 мг/сут перорального эстрадиола, 0,25 мг/сут перорального микронизированного 17β-эстрадиола, 0,3 мг/сут КЭЭ и 0,025 мг/сут трансдермального эстрадиола, которые оказались  достаточными для торможения потерь костной плотности и достоверной прибавки МПК (на 1-3%) в поясничном отделе позвоночника и бедре в сравнении с плацебо. Дозо-зависимый эффект эстрогенов и/или дополнительное благоприятное воздействие прогестагена – производного 19-норстероидов показана в исследовании L. Warming и соавт., изучавших влияние более высокой дозы трансдермального эстрадиола

(0,045 мг/сут) в сочетании с различными низкими дозами левоноргестрела, отмечено достоверное повышение МПК на 8% в поясничном отделе позвоночника, в бедре -  на 6% и в скелете в целом – на 3% в сравнении с плацебо. Таким образом, показана эффективность применения ультранизких доз половых гормонов в отношении МПК у женщин с выраженным дефицитом эстрогенов, однако до сих пор отсутствуют данные о влиянии низкодозированной терапии на риск переломов.

 ЗГТ и переломы.

Основной целью при лечении пациенток с остеопенией/остеопорозом является профилактика переломов. Определение вероятности переломов в течение ближайших 10 лет является  важнейшим показателем для решения вопроса о характере терапевтического вмешательства. Многочисленные исследования посвящены роли ЗГТ в профилактике ПО и остеопоротических переломов. Установлена эффективность применения ЗГТ в течение 1-7 лет у женщин в постменопаузе в сравнении с плацебо как в отношении снижения частоты переломов позвонков, так и внепозвоночных переломов, особенно в возрастной группе моложе 60 лет. Согласно результатам наблюдательных испытаний и многих РКИ, независимо от исходной костной плотности назначение эстрогенов способствовало снижению риска любых переломов до 30%. После прекращения приема ЗГТ отмечалось постепенное снижение МПК, однако, ее показатели все же превышали исходные значения, т.е. защитное действие в отношении переломов сохранялось в течение нескольких лет. В WHI на фоне комбинированной терапии (КЭЭ в дозе 0,625 мг/сут + МПА в дозе 2,5 мг/сут) у 16 608 женщин в постменопаузе показано значимое снижение числа женщин с переломами различной локализации (относительный риск (ОР)=0,76, 95% ДИ 0,63-0,92) и позвоночными переломами (ОР=0,66, 95% ДИ 0,44-0,98) на протяжении 5,2 лет  наблюдения по сравнению с плацебо. На фоне монотерапии КЭЭ в той же дозе у 10 739 женщин ОР составил для всех переломов 0,70 (95% ДИ 0,50-0,83) и для позвоночных переломов – 0,62 (95% ДИ 0,42-0,93) на протяжении, в среднем, 6,8 лет лечения  в сравнении с плацебо.

После опубликования в2002 г. предварительных результаты WHI (отсутствие у женщин старше 60 лет снижения частоты ССЗ, повышение риска инсульта, венозных тромбоэмболий) некоторые медицинские организации, включая Европейское Агентство по изучению лекарств (European Medicines Evaluation Agency (EMEA),  отреагировали  изданием рекомендаций, ограничивающих  длительность  применения ЗГТ (не более 5 лет) и показаний (использование только для купирования менопаузальных симптомов и урогенитальной атрофии), в связи с чем, перестали проводиться работы по анализу экономической эффективности ЗГТ в отношении ПО. Однако благоприятные результаты углубленного ре-анализа данных WHI и исследования уровня  кальцификации  коронарных артерий (WHI-CACS), проведенного спустя почти 1,5 года после прекращения приема монотерапии эстрогенами позволили  ведущим экспертам IMS в последних рекомендациях подчеркнуть,  что у  женщин в  постменопаузе в возрасте до 59  лет,  ЗГТ может назначаться с целью профилактики остеопороза,  независимо от наличия менопаузальных симптомов, при условии низкого риска сердечно-сосудистых осложнений.  При этом подчеркивается достоверная высокая эффективность и значимость эстрогенов в профилактике ПО, однако указывается на  необходимость снижения доз эстрогенов c учетом возраста женщин.

При решении вопроса о назначении ЗГТ  проводится обязательная индивидуальная оценка соотношения пользы/ риска этой терапии. 

В течение первых 5 лет постменопаузы женщины теряют около 30 %  коллагена кожи.Потеря коллагена отмечается также в связках, сухожилиях, ногтях, межпозвоночных дисках и костном матриксе. Показано, что эстрогены могут способствовать восполнению потерянного коллагена кожи и увеличению толщины кожи, но каковы преимущества этой терапии в предупреждении потери и восполнения коллагена в костной ткани?

Гистоморфометрические исследования биоптатов, полученных у женщин с остеопорозом перед назначением трансдермального эстрадиола, а затем спустя 6 лет терапии, когда минеральная плотность позвоночника увеличилась на 28 %, продемонстрировали 26%-ое увеличение количества коллагена в губчатых костях и 7%-ое увеличение в кортикальных костях. Было отмечено также увеличение  количества промежуточных  и зрелых продуктов деградации коллагена, указывающее на  продолжающееся его образование. Подобные исследования биоптатов костной ткани у пациенток с умеренно выраженным повышением минеральной плотности позвоночника (29 %) спустя 6 лет терапии, показали увеличение толщины стенки, объема губчатых костей и толщины трабекул. Восстановление микро-переломов остеопоротической кости находит убедительное подтверждение в увеличении числа  зачатков вновь образованных   и уменьшении остатков старых трабекул. Это указывает на то, что терапия не утолщает нарушенные трабекулы, но под ее влиянием происходит образование новой сильной кости. Все эти объективно подтверждаемые благоприятные изменения имеют прямую существенную корреляцию с плазменными уровнями эстрадиола, достигаемыми в ходе лечения. Пока не существует подобных гистологических исследований кости, которые бы продемонстрировали сопоставимые выгоды при применении бисфосфонатов.

Очень убедительными представляются недавно полученные результаты, касающиеся состояния межпозвоночных дисков. Межпозвоночные диски на 100% состоят из коллагена и составляют  четвертую часть длины позвоночника. Результаты этих исследований показали, что эстрогены защищают позвоночник, сохраняя размер каждого диска в отдельности и пространство, занятое дисками по всей длине позвоночника. Бисфосфонаты не обладают такими свойствами.

Продолжает обсуждаться вопрос, сохраняется ли увеличение плотности кости после прекращения ЗГТ. Bagger и соавт. представили данные последующего наблюдения за участницами 4-х ранее выполненных исследований, согласно которым, у пациенток после 2-3 лет терапии эстрадиолом отмечалась более высокая плотность кости и более низкая частота переломов, чем в группе плацебо спустя 5 и 12 лет после прекращения терапии. Эффект гормональной терапии на частоту переломов является быстрым, проявляется уже на первом году лечения и  сохраняется в течение всего периода использования гормонов. В настоящее время продемонстрировано, что и более низкие дозы ЗГТ столь же эффективны. Недавно в США Администрацией по контролю за продовольствием и лекарственными средствами был лицензирован ультранизкодозированный эстроген для профилактики остеопороза (Meностар ®, Байер Шеринг Фарма, Германия). Кроме того, Bagger  и соавт. в ходе долгосрочного наблюдения за здоровыми женщинами в постменопаузе, которые ранее в течение 2-3 лет использовали ЗГT, продемонстрировали, что ее эффект на костную массу сохраняется в течение многих лет после прекращения лечения и, что еще более важно, относительный риск всех переломов, обусловленных остеопорозом, снижается на 52 %. Таким образом, эти авторы показали, что даже такое краткосрочное использование ЗГT в ранней постменопаузе может обеспечить длительное защитное влияние в отношении переломов. При этом у «быстро теряющих костную массу» женщин риск переломов, обусловленных остеопорозом, повышался в 4 раза по сравнению с теми, кто получал ЗГТ в течение определенного периода времени и имел нормальную скорость потери кости после прекращения лечения.

Таким образом, эти результаты показали, что относительно короткий курс ЗГT может сохранять свое влияние в течение нескольких лет после прекращения лечения, что представляется очень важным при обсуждении баланса пользы/риска ЗГT в каждом конкретном случае.

Эстрогены должны являться терапией первой линии у женщин моложе 60 лет, а менее эффективные бисфосфонаты, не лишенные долгосрочных побочных эффектов, следует использовать у женщин в тех редких случаях, когда имеются противопоказания для назначения терапии эстрогенами или она оказывается неэффективной. Показано, что примерно 25 % женщин  «не отвечают» на терапию бисфосфонатами, поскольку на их фоне не отмечается увеличения в плотности кости. Это крайне редко отмечается при приеме ЗГТ.

Таким образом, согласно рекомендациям, основанным на результатах большинства РКИ последних лет, ЗГТ с целью профилактики остеопороза желательно назначать в пери- и ранней постменопаузе и не следует применять в качестве монотерапии ПО, поскольку по данным литературы доказано благоприятное влияние этой терапии на МПК, но не на риск переломов при диагностированном остеопорозе.

Рекомендации IMS по вопросу применения ЗГТ для профилактики и лечения ПО, которых придерживается Российская ассоциация по менопаузе:

  • ЗГТ оказывает благоприятный эффект на обменные процессы в костной ткани, сохраняет ее качество, возвращает уровень биохимических маркеров костного ремоделирования к пременопаузальным значениям и способствует восстановлению микроархитектоники кости, согласно гистоморфометрическим данным.
  • ЗГТ достоверно снижает риск остеопоротических переломов любой локализации, включая переломы шейки бедра.
  • Принимая во внимание такие показатели, как эффективность, стоимость и безопасность терапии, для женщин в ранней постменопаузе не существует адекватной альтернативы ЗГТ для успешной профилактики ПО и уменьшения частоты переломов, включая переломы позвоночника и шейки бедра даже у пациенток с исходно низким риском.
  • Согласно новейшим  доказательным данным, ЗГT является ведущим методом профилактики ПО у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, особенно в возрасте моложе 60 лет.
  • Некоторые прогестагены потенцируют эффекты эстрогенов на костную ткань.
  • Хотя величина снижения костного обмена коррелирует с дозой эстрогена, более низкие по сравнению со стандартными дозы гормонов также положительно влияют на показатели МПК у большинства женщин, однако не проводилось РКИ по влиянию низкодозированной терапии на снижение риска переломов.
  •  Защитный эффект ЗГT на МПК после прекращения терапии снижается, хотя  в отношении переломов он может сохраняться в течение некоторого времени, пациентки с  повышенным риском должны получать дополнительную терапию с доказанным  костнопротективным эффектом.
  • Назначение стандартных доз ЗГT после 60 лет с единственной целью профилактики переломов не рекомендуется.
  • При продолжении ЗГT после 60 лет с единственной целью  профилактики переломов, необходимо оценивать возможные долгосрочные риски этой терапии по сравнению с другими костнопротективными препаратами.
  • У женщин без менопаузальных симптомов с  высоким риском переломов ЗГТ может быть начальным этапом  долговременной программы, направленной  на профилактику ПО и снижение риска переломов, которая может включать последующее использование костнопротективных препаратов различных групп.

  Доказательные данные [A]

 Согласно результатам крупнейших, наблюдательных исследований, относительный риск остеопоротических переломов на фоне ЗГТ составляет 0,6 (снижение риска на 40%), а по данным WHI – 0,6-0,7 (снижение риска на 30% и 40%) на фоне комбинированной ЗГТ и монотерапии эстрогенами, соответственно. Снижение абсолютного риска всех переломов при применении ЗГТ составляет 44-56, а переломов шейки бедра -  5-6 на 10 000 женщин/лет.

 Ключевые практические выводы на основе доказательных данных

 - ЗГТ высокоэффективна для профилактики ПО и для коррекции остеопении. Результаты РКИ последних лет подтверждают данные о благоприятном влиянии ЗГТ на МПК и качество органического матрикса кости у женщин в постменопаузе. ЗГТ помогает снизить костный обмен до пременопаузального уровня, а также предотвратить потерю МПК во всех областях скелета независимо от возраста женщин  и длительности терапии

- Применение ЗГТ увеличивает МПК у 95% женщин в постменопаузе и создает запас прочности кости. Положительное влияние эстрогенов на этот показатель сохраняется в последующие годы (повышение костной плотности, в среднем, на 5-10% через 1-3 года после отмены гормонотерапии)

- Длительное применение ЗГТ у женщин  50-59 лет снижает риск возникновения остеопоротических переломов различных локализаций, в том числе шейки бедра. ЗГТ – безопасна, экономически выгодна и эффективна для этой цели  даже у пациенток с исходно низким риском переломов

- С целью лечения остеопороза рекомендуется использование ЗГТ в комбинации с костнопротективными  препаратами различных групп

 Заключение.

ЗГT – самое эффективное, надежное и дешевое фармакологическое вмешательство для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза.

Опубликованные результаты WHI убедительно подтверждают данные подавляющего большинства  эпидемиологических, экспериментальных и наблюдательных исследований, продемонстрировавших благоприятное влияние использования гормонов в постменопаузе на «здоровье» костной ткани. Если частота использования ЗГT останется на нынешнем уровне, необходимо применять альтернативные стратегии, чтобы избежать эпидемии остеопороза. Хотя альтернативные методы терапии типа ралоксифена и бисфосфонатов действительно эффективны для снижения частоты переломов у пожилых лиц женщин с остеопорозом, пока не было продемонстрировано сходного эффекта этих препаратов у более молодых женщин. Кроме того, они не оказывают благоприятного влияния на климактерические проявления и поэтому  не являются подходящей альтернативой для более молодых женщин с этими проявлениями в ранней постменопаузе.

Негормональные препараты для лечения остеопороза.

Препараты, лицензированные для вторичной профилактики и лечения остеопороза, предупреждения переломов у женщин с установленным остеопорозом включают бисфосфонаты, СЭРМ (ралоксифен), терипаратид, стронция ранелат, кальцитонин и анаболические стероиды. Ниже кратко рассматриваются данные об использовании этих препаратов для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза с уровнем доказательности представленных результатов.

У женщин в постменопаузе азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ибандронат, золедроновая кислота, ризедронат) повышают МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра, а также снижают риск переломов позвонков и периферических переломов, а алендронат – и переломов предплечья [А]. Из всей группы костнопротективных препаратов  на фоне  ряда азотсодержащих бисфосфонатов (алендронат, ризедронат, золедроновая кислота)  продемонстрировано снижение риска переломов шейки бедра, относящихся к наиболее тяжелым остеопоротическим переломам. Однако, профилактический эффект большинства азотсодержащих бисфосфонатов выявлен только у женщин старше 65 лет с диагностированным остеопорозом и снижением Т-критерия в области позвоночника и бедра < – 2,5.

Таким образом, бисфосфонаты могут использоваться для лечения остеопороза, особенно у женщин старших возрастных групп с переломами вследствие остеопороза в анамнезе.

У  женщин в ранней постменопаузе с риском развития остеопороза алендронат и ризедронат увеличивают или поддерживают МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра [А]. Нет доказательных данных о сокращениии риска переломов шейки бедра  среди молодых женщин в ранней постменопаузе при лечении этими препаратами. Золедроновая кислота, назначенная после перелома проксимального отдела бедра, снижает частоту всех новых клинических переломов и риск летальных исходов, независимо от их причины [А].

Комбинированный прием алендроната с ЗГТ или ралоксифеном у женщин в постменопаузе в большей степени, чем монотерапия, увеличивают МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра, однако нет данных о снижении риска переломов. Стронция ранелат увеличивает МПК позвонков и проксимальных отделов бедренной кости и уменьшает риск переломов тел позвонков и периферических переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом [А]. Стронция ранелат эффективен для снижения риска переломов шейки бедра как в группе женщин без предшествующих переломов, так и среди пациенток с переломами в анамнезе.

Наличие предшествующих переломов, наследственная предрасположенность к остеопорозу, исходный индекс массы тела, фоновые показатели МПК, курение не влияют на эффективность при лечении стронция ранелатом. Препарат позитивно влияет на структуру костной ткани. СЭРМ лицензированы для профилактики и лечения остеопороза позвоночника у женщин в постменопаузе, однако не было доказано уменьшение риска переломов шейки бедра при их использовании.

Кроме того, у женщин в  ранней постменопаузе СЭРМ могут ухудшить вазомоторные проявления. Существуют предварительные данные, что они могут уменьшать риск рака молочных желез. У женщин с постменопаузальным остеопорозом в качестве препаратов первой линии лечения рекомендуется использовать азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ибандронат, золедроновую кислоту, ризедронат), а также стронция ранелат.

Комбинированный прием солей кальция в сочетании с витамином Д уменьшает скорость потери костной ткани в различных участках скелета. Наиболее эффективно применение этих средств у лиц с исходным дефицитом витамина Д.

У женщин старше 65 лет прием препаратов кальция в комбинации с  витамином Д снижает частоту переломов любой локализации, включая перелом шейки бедра.

Комбинированная терапия кальцием и витамином Д  должна быть не только обязательной составляющей профилактики, но и использоваться при лечении установленного остеопороза в сочетании с вышеуказанными антирезорбтивными препаратами или ЗГТ.

 Профилактические и терапевтические меры

Согласно общепринятым рекомендациям, в США определение плотности кости показано всем женщинам в возрасте 65 лет или старше, чего пока нет в Европейских странах. Безусловно, необходимо финансирование органами здравоохранения денситометрической оценки состояния костей у лиц, имеющих повышенный риск остеопороза. Принимая во  внимание профилактическую направленность современной медицины, проведение таких исследований  оправданно и с экономической точки зрения, особенно в старших возрастных группах населения, поскольку  абсолютный риск переломов  у них наиболее высок.

Всем пациенткам, которым назначена денситометрия, вне зависимости от полученных результатов МПК должны быть даны рекомендации по соблюдению мер общего характера, направленных на профилактику остеопороза, к которым относятся адекватная физическая активность, исключение курения и злоупотребления алкоголем, обеспечение необходимого потребления кальция с учетом подсчета его дневного приема с пищей.

Все пациентки должны получить совет врача в отношении использования кальций-содержащих продуктов и кальциевых добавок.

Необходимыми, но не достаточными мерами профилактики ПО,  являются регулярные физические упражнения, прекращение курения,  адекватное потребление кальция и поддержание нормального уровня витамина Д в организме.

Величина костной массы в старости зависит как от величины пиковой массы кости, так и от скорости последующей ее потери.  Пиковая костная масса достигает максимальных величин только при потреблении достаточного количества кальция, адекватной физической активности и отказе от курения. Пониженная  пиковая костная масса наблюдается у женщин с первичной аменореей, задержкой полового созревания или в случае развития вторичной аменореи в подростковом возрасте.

Соблюдение необходимых рекомендаций по изменению образа жизни  улучшает плотность кости у молодых женщин и предотвращает переломы у женщин старшего возраста. При этом меры, связанные с изменением образа жизни, недороги, безопасны и могут быть широко рекомендованы.

Образ жизни

Необходимо:

- Прекратить курение;

- Избегать чрезмерной потери веса;

- Использовать физические упражнения, направленные на увеличение мышечной массы и улучшение равновесия;

- Избегать использования транквилизаторов и седативных препаратов;

- Не злоупотреблять алкоголем;

- Улучшить ослабленное зрение;

- Снизить риск падений в доме.

 Питание

- Устранение дефицита кальция.  В идеальных случаях пища, при необходимости вместе с дополнительными добавками кальция, ежедневно должна включать 1200 мг кальция;

- Продукты, богатые кальцием. Первым шагом для устранения дефицита кальция в пище, является увеличение потребления продуктов, богатых кальцием; Например, каждая порция молока содержит приблизительно 300 мг кальция. Обогащенные  кальцием  апельсиновый сок или минеральная вода полезны для женщин, которые не переносят лактозу;

- Добавление кальция.  В том случае, если отсутствует необходимое количество кальция в повседневных продуктах питания, рекомендуется дополнительный прием кальция с добавлением витамина Д. Результаты клинических исследований убедительно демонстрируют, что костная ткань лучше сохраняется у женщин, получающих кальций в комбинации с эстрогенами по сравнению с женщинами на фоне монотерапии эстрогенами;

- Добавление витамина Д.  Дополнительное потребление витамина Д необходимо женщинам в возрасте 65 лет и старше; назначение витамина Д  в дозе 600-800 МЕ в день вместе с необходимым количеством кальция может уменьшить риск перелома у пожилых женщин примерно на 25%. Это особенно важно для лиц, проживающих в северных широтах с низким воздействием солнца.

 Физические упражнения

Результаты многих эпидемиологических исследований убедительно свидетельствуют о наличии взаимосвязи между уровнем физической нагрузки, величиной костной массы и риском переломов. Однако при этом выявлена довольно ограниченная роль физических упражнений, связанных с поднятием тяжести и направленных на профилактику остеопороза в постменопаузе, за исключением тех  случаев, когда они используются в  комбинации с ЗГТ.

- Физические упражнения стимулируют костное ремоделирование. При этом ходьба является самой безопасной формой физических упражнений, необходимо  избегать «резких» движений (бег трусцой), а также занятий, связанных с возможностью падений (езда на велосипеде);

- Различные упражнения, направленные на преодоление сопротивления, лучше всего укрепляют мышцы и способствуют  поддержанию равновесия;

- Следует избегать упражнений, при которых происходит сгибание позвоночника (например, «качание» пресса);

- Физические упражнения оказывают более выраженное благоприятное воздействие  на минеральную плотность костей, если сопровождаются адекватным потреблением кальция и эстрогенной терапией;

- Рекомендуется использовать физические упражнения с ограниченной (менее максимальной) нагрузкой – 3-4 занятия в неделю. Каждое занятие должно включать три вида упражнений на каждую мышечную группу: 12 повторений упражнений на гибкость (50% от максимальной нагрузки); 10 повторений упражнений на мышечную выносливость (60% от максимальной нагрузки) и 8 коротких быстрых упражнений на укрепление мышечной силы.

Разработка специальных режимов физической нагрузки может быть очень полезной при ведении пациенток с установленным остеопорозом.  Благоприятное влияние физических занятий, в основном, связано с улучшением общего состояния и осанки, повышением мышечной силы и снижением хронических болевых ощущений, нежели  с повышением костной массы. При этом характер и интенсивность физических упражнений должны быть тщательно подобраны, вследствие опасности развития последующих переломов

 Не фармакологические методы профилактики остеопороза и снижения риска переломов.

 Механизмы защиты бедра

 

Для защиты бедра используются различные механизмы, направленные на снижение непосредственного влияния падений на бедренную кость. Недавно проведенный  мета-анализ рандомизированных исследований, выполненный в различных группах населения, не обнаружил убедительных доказательств эффективности протекторов бедра. Однако, данные, полученные в ходе групповых слепых исследований с использованием специальных механизмов защиты бедра и выполненных среди пациентов медицинских и социальных учреждений, характеризующихся исходно высокой частотой перелома бедра, выявлено снижение частоты переломов. Однако главной проблемой остаётся приемлемость соответствующих механизмов защиты бедра, вследствие вызываемого ими дискомфорта, особенно в жаркую погоду, а также их недостаточная практичность.

 Профилактика падений

За исключением переломов позвоночника, вызванных хрупкостью кости, большинство переломов костей связано с падениями. Риск падений повышается с возрастом и у женщин он выше, чем у мужчин. Существуют данные, что риск падений можно снизить. В этой связи представляется  существенным, что эстрогены и андрогены повышают силу скелетных мышц, а также нервно-мышечную координацию. Седативные  или другие средства, способствующие ухудшению координации движений, должны использоваться с большой осторожностью у лиц пожилого возраста, особенно страдающих остеопорозом или имеющих факторы  риска этого заболевания.